基因测序技术为科学家探索长寿的奥秘提供了强大的技术支持，长寿相关基因的研究也逐渐明朗。已有研究表明，基因在长寿中起着非常重要的作用，长寿研究不再是仅仅与寿命有关的研究，而是涉及衰老及相关疾病的跨领域综合研究项目。
随着研究的深入，越来越多的长寿基因被发现，如APOE、Klotho、FOXO3和Sirtuin蛋白家族，科学家还发现部分基因会通过合作产生长寿效应，如P53、CCR5和ФНО。其中最著名也是研究最多的就是Sirtuin蛋白家族。Sirtuin蛋白家族是一类从酵母到人类高度保守的去乙酰化酶，并与寿命长短相关。除酿酒酵母外，在小鼠等哺乳动物体内，科学家已经发现了7个Sir2的同源基因，即SIRT1至SIRT7。
图：中国科学家利用CRISPR/Cas9技术构建SIRT6全身敲除的食蟹猴模型
8月23日，长寿基因研究领域传来好消息，世界首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型成功构建！国际顶级学术期刊Nature发表了这一最新研究成果，来自中国的科学家首次实现长寿基因SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除。文章题为“SIRT6deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys”。
该研究由中国科学院生物物理研究所刘光慧研究员、中国科学院动物研究所李伟研究员和胡宝洋研究员共同指导完成，并得到了周琪院士的支持与指导。合作团队经过3年的不懈努力，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功构建了首例SIRT6全身敲除食蟹猴模型。
图：a：野生型食蟹猴（左）和SIRT6 - / - 食蟹猴（右）照片。 比例尺为5厘米。b：野生型和SIRT6 - / - 食蟹猴的分娩体重
据研究报道，该研究团队共制备了98个食蟹猴受精卵， 共有48个发育、形态正常的基因敲除胚胎被移植到12只代孕猴子宫内。研究中，共有4只代孕猴成功受孕，其中3只完成约165天的怀孕周期，每只代孕猴均产下一只小母猴。另一只在怀孕中期流产了一只公猴。
经数据分析，研究人员发现，虽然小食蟹猴为足月出生，但这些SIRT6敲除食蟹猴出生时体型明显偏小，体重也比野生型新生猴子轻约3.5倍，相当于2-4个月胎龄野生型食蟹猴的体重和大小。令人意外的是，SIRT6敲除食蟹猴在出生数小时后就死亡，并且未出现衰老加速等症状，而此前的SIRT6敲除小鼠则表现出寿命缩短，衰老加速。
在进一步分析中，研究人员发现，新生SIRT6敲除食蟹猴在产前发育阶段出现了严重的发育迟缓现象。与新生野生型食蟹猴相比，SIRT6敲除食蟹猴的脑更小，大脑和小脑半球的皮质层更薄，相当于野生型食蟹猴胎儿的发育状态。此外，新生SIRT6敲除食蟹猴的脑及多种器官组织，均表现出明显的胚胎期未成熟的细胞和分子特征。
图：SIRT6缺失导致lncRNA H19表达上调，最终延缓脑神经发育。
研究发现，SIRT6缺陷可转录激活长非编码RNA H19（发育抑制因子），引起神经前体细胞中H19表达的异常上调，还会导致H19印迹控制区的组蛋白高度乙酰化，以及CTCF富集，使神经元分化延迟，最终导致脑发育迟缓。在人类干细胞模型研究中，研究团队已经证实，SIRT6缺乏同样可阻滞人类神经干细胞向神经元的分化。
在众多长寿基因中，SIRT6一直被科学家奉为经典长寿基因。与其他长寿基因相比，SIRT6在衰老和寿命调控中的重要作用更加“诱人”。此前研究也表明，过量表达SIRT6能够延长雄性小鼠的寿命。
尽管科学家已经在小鼠等动物中成功构建SIRT6敲除模型，研究人员可以利用这些动物模型进行药物筛选和评价研究。但想要使SIRT6成为对人类有用的长寿基因，还需要在灵长类动物中构建模型，才能为人类衰老以及相关疾病的防治研究提供更好的参考和借鉴。但由于基因编辑技术等原因的限制，SIRT6基因在灵长类动物或人类体内的编辑一直没有成功。
李伟研究员表示，在体内实现高效的特定基因敲除难度非常大，尤其还要实现全身敲除，更是难上加难。这需要在胚胎发育早期运用高效的基因编辑技术，彻底敲除SIRT6，以保证其发育的胚胎体内不含SIRT6。该研究首次结合非人灵长类动物模型、人类干细胞模型及基因编辑技术，揭示了可调控灵长类动物产前发育的关键分子开关，为研究人类产前发育迟缓研究提供了重要的模型体系。此外，该研究还首次揭示了灵长类动物与啮齿类动物在衰老调节通路方面的差异，为开展人类发育和衰老相关疾病研究奠定了基础。
值得注意的是，该研究得到的意外结果，即SIRT6的缺失会导致胚胎发育不良，并出现早夭，颠覆了人们对长寿基因的传统认知。这一研究发现表明，SIRT6参与调节非人类灵长类动物的发育，可为深入了解人类胚胎子宫内发育迟缓而导致流产或新生儿死亡的分子机制提供理论支持，为人类围产期死亡综合征的研究提供参考。
早在2016年1月，刘光慧研究团队就与北京大学汤富酬实验室等研究团队合作，在Cell Research杂志发表了SIRT6基因的相关研究成果，首次揭示SIRT6可协同转录因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表达，并参与人类干细胞稳态维持的新机制。
人类的生命由基因主宰，同样生命的长短也会受到基因的影响。随着社会的进步与科学技术的发展，人们对于长寿有了科学的认识。相信随着科学家对长寿基因的研究与认识，将不仅仅局限在长寿上，而是更多的为人类健康和疾病研究做出贡献。
参考资料：
SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys
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