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【EGFR-TKI类药物：易瑞沙、特罗凯】  

  药物介绍          

易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（厄洛替尼）是一种新型的小分子类靶向治疗药物，是选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。易瑞沙于2011年2月，获得FDA正式批准，适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，或用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
      特罗凯于2010年4月，获得FDA批准，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线维持治疗，适用对象为在接受4个周期的铂制剂为基础的化疗后病情未发展的患者。 
        

 药物作用机制     

EGFR-TKI作用机制主要是通过竞争性地与酪氨酸激酶（TK）ATP结合位点结合，从而抑制ATP与TK的结合，抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。

其作用机制主要有以下方面：
     （1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；
     （2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；
     （3）抑制肿瘤血管生成。 
    

 药效检测背景与机理     

（1）EGFR-TKI类药物与EGFR基因
       EGFR-TKI类药物抑制TK的活化及自动磷酸化。EGFR TK的结构阈由外显子18~24编码，其中外显子18~21是最常见的基因突变位点，也是EGFR-TKI类药物与EGFR TK的结合部位。EGFR Exon18~21突变患者易瑞沙有效率高达80%，而野生型患者基本无效。
       Exon 19上的突变使EGFR-TKI类药物更易于与ATP竞争而结合到该位点，阻断EGFR激酶活性，从而阻断EGFR下游信号通路，包括MAPK通路以及PI3K通路等，进而抑制细胞增殖分化，并诱导凋亡。Exon20上T790M点突变引起EGFR-TKI耐药。50%的EGFR-TKI耐药由此位点突变引起，这一突变仅见于药物治疗后复发者。

（2）EGFR-TKI类药物与KRAS基因
      Kras蛋白处于EGFR信号通路的下游，KRAS基因第12、13和61密码子的突变引起EGFR-TKI类药物的耐药。

       参考文献：

       1. Thomas J. Lynch, M.D., et al., N Engl J Med, 2004;350:2129-39.

       2. Sreenath V. Sharma et al., Nature Reviews Cancer,2007;7:169-181.

       3. Antoine ItalianoInt et al., J. Cancer,2009;125:2479-2482.