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 【伊马替尼（格列卫）】

 药品介绍

伊马替尼（Imatinib,商品名：格列卫）属2-苯基-氨基嘧啶的衍生物，是由瑞士诺华公司研发和推出的口服小分子靶向抗肿瘤药物。2001年5月，首先被美国FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。它是世界上第一个分子靶向治疗药物，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。伊马替尼对胃肠道间质瘤（GIST）也有很好的治疗效果，进而批准用于GIST的治疗，也是第一个用于治疗GIST的靶向药物。      

 作用机制

伊马替尼竞争性抑制ATP与胸苷激酶（TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变（引起KIT受体活化）和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子（PDGF)受体。伊马替尼通过结合c-kit和PDGFR的酪氨酸激酶活性中心，抑制其活性，使下游信号通路被阻断，控制细胞增殖，达到治疗肿瘤的目的。

 药效检测背景与机理

KIT和PDGFR α 的突变可引起KIT和PDGFR α蛋白的功能改变，通常会导致非配体依赖性的二聚体形成及下游信号的激活，从而细胞增殖增加，凋亡减低，最终导致肿瘤的发生。

研究发现，超过80%的胃肠道间质瘤（GIST）患者携有KIT基因突变，其中外显子11突变率高达67%，携此突变患者经伊马替尼治疗疗效最好；携有外显子9突变的患者疗效次之；野生型患者的疗效最差；而外显子17的D816V突变与伊马替尼耐药有关。

伊马替尼作用于PDGFR下游的酪氨酸激酶，PDGFRαE18及E12发生突变的多数GIST患者对格列卫敏感，但PDGFRαE18的D842V突变会导致GIST患者对格列卫原发耐药。因此，检测肿瘤患者PDGFRα基因突变情况可用于判断格列卫治疗是否有效。

参考文献：

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