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【铂类药物与相关肿瘤靶基因】 

 药物介绍

铂类药物是目前最常用的抗癌药物之一，包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等，广泛应用于各种实体瘤的治疗。临床观察发现铂类药物的疗效存在显著的个体差异性，部分患者获益，而部分患者出现耐药甚至严重的毒副作用。

 药物作用机制

铂类分子主要通过引起肿瘤细胞内的DNA交联，阻止DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。

 药效检测背景与机理

●  铂类药物与ERCCI基因

（1）DNA修复是铂类药物耐药性产生的主要原因

切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）基因是核苷酸切除修复系统(NER)的主要成员,ERCC1的5’-3’核酸内切酶活性能与XPF形成二聚体共同完成DNA损伤链的切割，在维持体内DNA结构的稳定性和完整性有重要作用。如下图所示：ERCC1/XPF二聚体识别DNA链上的错配区域，并形成核苷酸切除修复复合体，并将错配区域切除后的核苷酸片段修复、连接，形成修复好的DNA。

（2）ERCC1表达量及基因多态性直接影响DNA的修复能力

ERCC1基因的高表达，提高了铂类分子引起的DNA链上的错配区域的修复作用，进而引起铂类药物的耐药性，使患者对药物的敏感性降低。ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效间也存在相关性，ERCC1 C118T的野生型(CC)对铂类更敏感。

●  铂类药物与BRCAI基因

BRCA1是一种重要的抑癌基因，它编码的蛋白在DNA的损伤和修复中扮演重要角色，还在基因的转录调节、细胞周期调控、细胞凋亡和中心体复制等过程中发挥重要作用。大量临床研究已证实：铂类药物的疗效与肿瘤组织BRCA1 mRNA表达水平密切相关，即BRCA1基因低表达的患者对铂类药物敏感，而高表达患者则耐药。 

●  铂类药物与ERCC2、XRCC1基因

ERCC2、XRCC1是碱基切除修复中的重要因子，对维持基因的稳定性发挥十分关键的作用。ERCC2、XRCC1基因的SNP可以直接改变细胞的DNA修复能力，并影响机体对铂类化疗药物的耐受程度，这些基因发生突变的数量与铂类药物的疗效呈负相关。

●  铂类药物与GSTM1、GSTP1基因

GSTM1、GSTP1是解毒蛋白，通过将有毒物质（如铂类药）与谷胱甘肽结合，保护细胞大分子。两个基因的SNP与铂类化疗的疗效密切相关，发生突变的谷胱甘肽硫转移酶基因（GSTP1）数量与铂类药物的疗效呈正相关，GSTM1的缺失型对铂类较敏感。

参考文献：

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