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【氟尿嘧啶类药物与相关肿瘤靶基因】

 药物介绍

5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药物，也是国内应用量最广泛的嘧啶类抗代谢药物，对消化道癌及实体肿瘤具有一定疗效。氟尿嘧啶一般采用静脉及腔内注射，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成，它在临床中对RNA的合成也有一定抑制作用。

 药物作用机制

5-FU在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,可与还原性四氢叶酸及胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）结合，抑制TS将脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。

 药效检测背景与机理

TS，即胸腺嘧啶合成酶，催化dUMP甲基化为dTMP。胸腺嘧啶的合成通路中，5,10-甲基四氢叶酸（5,10-MTHF）被转运到dUMP处，dUMP在胸腺嘧啶合成酶的作用下转化为dTMP，而5,10-MTHF自身氧化为二氢叶酸（DHF）。胸腺嘧啶合成酶将dUMP转变成dTMP是DNA合成的限速步骤，对于保持DNA的动态平衡进而保证DNA合成的忠实性起着关键作用，如果这个转变途径受到障碍，DNA合成时dUMP就可能取代dTMP掺入DNA，而含脱氧尿嘧啶的DNA极易被水解而发生链的断裂。

多种肿瘤的临床研究均显示TS mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关，低TS mRNA水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长。反之，TS高表达的患者接受氟类治疗疗效较差。TS基因发生突变后，会降低其酶活性，影响氟类药物的疗效。

MTHFR677C→T多态性与5－FU化疗疗效之间具有相关性。MTHFR是调节叶酸代谢的限速酶。MTHFR的底物5，10－亚甲基四氢叶酸参与TS将脱氧尿苷(dUMP)转化为脱氧胸苷一磷酸(dTMP)的过程。研究发现MTHFR具有基因遗传多态性，其中最常见的677C→T的转变使其编码的酶活性显著降低，从而导致叶酸代谢障碍，使5，10－亚甲基四氢叶酸积聚。

DPYD基因编码的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU分解代谢的限速酶，体内5-Fu剂量的85%都是通过DPD代谢失活。DPD的活性高低将直接影响5-FU的代谢速度，进而影响到氟尿嘧啶类化疗药的疗效和毒性反应。DPYD基因发生突变后，会降低该酶的活性，增加氟类药物的毒副作用风险。

参考文献：

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