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【抗微管类药物与相关肿瘤靶基因】 

 药物介绍

抗微管类药物是通过作用于细胞微管而影响纺锤体形成，并抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。通过作用于细胞微管而影响纺锤体形成，并抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。目前常用的抗微管类药物主要有：紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。

 药物作用机制

微管是细胞内由α-和β-微管蛋白组成的异源二聚体按照一定顺序排列形成的长丝状管形蛋白质聚合物。它在细胞有丝分裂过程中起重要作用。微管在细胞分裂前期聚合组成纺锤体，在细胞分裂后期纺锤体解聚为微管蛋白。

抗微管类药物是一类以细胞微管蛋白为作用靶点的药物。它们主要作用于3型β微管蛋白（β-tubulin III），通过抑制细胞的有丝分裂过程而产生抗肿瘤活性。抗微管药物主要有两类：长春碱类和紫杉烷类。

紫杉醇/多西他赛作用于肿瘤细胞后，可以促进肿瘤细胞内的微管聚合以及稳定已聚合的微管，导致细胞内大量微管聚集，进而干扰细胞各种功能，特别是使细胞停止分裂。长春碱/长春新碱等可以抑制肿瘤细胞内微管蛋白的聚合、抑制纺锤体微管的形成，使核分裂停滞于细胞分裂中期，从而抑制肿瘤细胞生长。

 药效检测背景与机理

●  抗微管类药物与TUBB3

TUBB3 编码3型β微管蛋白(β-tubulin Ⅲ) 。抗微管类药物与β-tubulin Ⅲ结合，通过阻止微管蛋白的聚合或解聚来抑制细胞有丝分裂的进行，从而诱导细胞凋亡。因此TUBB3表达高，对抗微管类药物敏感性降低。

●  抗微管类药物与STMN1

STMN1（stathmin，又称oncoprotein18）是一种微管不稳定蛋白，通过促进微管的解聚或阻止微管的聚合从而影响有丝分裂纺锤体的形成。抗微管类药物与之结合，通过抑制或促进微管结构的稳定而影响细胞有丝分裂，从而诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。因此STMN1表达高，对抗微管类药物敏感性降低。

●  抗微管类药物与CYP2C8

紫杉醇体内代谢的主要途径是在肝脏由CYP2C8、CYP3A4/5，多西紫杉醇主要由CYP3A4/5催化，经过羟化反应，最终转化为无活性物质随胆汁排泄；各种因素引发的这些P450酶活性的诱导或抑制均会影响紫杉醇的体内代谢，进而影响其疗效和毒性作用。研究发现CYP2C8*3（A139L或L399A）的代谢活性仅为野生型CYP2C8*1的15%。

参考文献：

1. Seiichi Hasegawa et al., Clin Cancer Res,2003;9:2992-2997.

2. Daisuke Aoki et al.,Clin Cancer Res,2009;15:1473-1480. 

3. Shinzaburo Noguchi, Cancer Sci 2006;97:813-820.

4. Dai D et al. Pharmacogenetics. 2001;11:597-607.