华因康

【伊立替康与相关肿瘤靶基因】

 药品介绍

伊立替康（irinotecan）是DNA拓扑异构酶I抑制剂，能诱导单链DNA损伤，引起DNA双链断裂，导致细胞死亡。伊立替康主要用于治疗成人晚期/转移性大肠癌，对小细胞核非小细胞肺癌、宫颈癌和卵巢癌均有疗效。

 药物作用机制

伊立替康进入体内后会被代谢生成活性产物SN-38，后者可与拓扑异构酶I结合，抑制其活性，从而引起DNA双链断裂，诱导细胞凋亡。

SN-38进入血液，会引起嗜中性白血球减少症。活性SN-38的主要清除途径是通过肝脏UGT1A1的糖基化作用转变为无活性的SN-38G，后者通过尿液、胆汁排出。

 药效检测背景与机理

经大量临床研究发现，伊立替康毒副作用与UGT1A1基因多态性高度相关，因此该基因可作为检测毒副作用的重要分子靶标。

UGT1A1基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，是一种对许多内源性和外源性物质进行解毒，加强其排泄的重要酶类。研究表明，UGT1A1基因的遗传多态性对减轻药物的毒副作用有重要的临床意义。伊立替康是DNA拓扑异构酶I抑制剂，其本身是一无活性的前药，需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38而发挥效用。SN-38主要由UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9代谢生成SN-38G，但UGTIA1酶的UGT1A1*28的形式不能催化SN-38，结果聚集在体内的SN-38引发腹泻或嗜中性白血球减少症等其他毒性。野生型UGTIA1的TATA盒有6个重复的TA，UGT1A1*28突变型是插入了一个TA，变成7个重复的TA，这样使UGT1A1的转录活性下降了三分之二，容易引起毒副作用。因此，在2005年，美国FDA就已经要求在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。

参考文献

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