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华因康基因学术快讯【2013年 第二卷 第十二期（肺癌专刊）】
文 章一：
Clinical characteristics of non-small cell lung cancer patients whoexperienced acquired resistance during gefitinib treatment
原文发表于：JCO.2013.48.9591
【摘 要】
目的：EGFR-TKI治疗临床反应良好的非小细胞肺癌患者将不可避免地出现获得性耐药。然而，很少有研究调查曾经EGFR-TKI治疗敏感的NSCLC患者出现获得性耐药的临床特征。
方法：该研究回顾性分析从吉非替尼初始治疗中获益的非小细胞肺癌患者。所有临床数据来自韩国分子肺癌小组（KMLCG）的11个中心。临床表现为获得性耐药，对吉非替尼治疗失败患者的疾病进展时间（TTP）和进展后生存期（PPS）进行回顾性分析。
结果：该研究共招募417 个患者。中位TTP为10.2个月（95% CI, 9.5–10.9）。女性，不吸烟的腺癌患者TTP持续时间较长。获得性耐药期间，63.3%的患者出现症状恶化。疾病进展的部位如下：肺原发病灶占58.4%，先前的转移灶占38.3%，54.2%出现新转移灶。
相比EGFR突变的患者，EGFR野生型患者表现出较高频率的症状恶化趋势和新发中枢神经系统转移。外显子19缺失和L858R突变患者 (41.4% vs. 6.3%, p = 0.02)。之间新近出现肺转移存在显著差异。PPS为8.9个月(95% CI, 7.4–10.4)。吸烟史，PS，新发中枢神经系统病变和随后的化疗是PPS的独立影响因素。
结论：该研究发现，不同EGFR突变和EGFR突变基因型患者获得性耐药的临床特征可能存在差异。而后续化疗可以使吉非替尼治疗后获得性耐药的NSCLC患者的PPS获益。
【实验结果图】
表1 EGFR突变状态
图1 时间曲线图 每2个月吉非替尼耐药性的发生率
文 章二：
接受过铂类为基础的方案治疗后复发或进展的非小细胞肺癌联合西妥昔单抗或单独使用多西他赛或培美曲塞的疗效分析：一项III期，开放标签，随机试验
Docetaxel or pemetrexed with or without cetuximab in recurrent or progressive non-small-cell lung cancer after platinum-based therapy: a phase 3, open-label, randomised trial
原文发表于：Lancet Oncol 2013; 14: 1326–36
【摘 要】
背景：临床前期和2期临床试验数据提示，晚期非小细胞肺癌患者的化疗方案中增加一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体——西妥昔单抗，能够改善患者的预后。此项研究旨在验证：在化疗方案中添加西妥昔单抗能否提高接受过铂类治疗的复发或进展期非小细胞肺癌患者的无进展生存（PFS）。
方法：在这一非盲的开放标签随机III期试验中，我们将来自加拿大和美国的121个医疗机构的转移性、无法手术切除的或局限性晚期非小细胞肺癌的患者纳入研究。符合条件的为18岁以上的正在接受或已经接受过铂类治疗的进展期肺癌患者。
最初患者被随机分配到培美曲塞组(500 mg/m2)或多烯紫杉醇组(75 mg/m2)。然后每个组的患者又随机分配到接受西妥昔单抗组(首剂400 mg/m2，随后每周250 mg/m2)和对照组进行治疗直至疾病进展或发生不能耐受的毒性作用。然而，经过治疗标准的改变，研究者们在考虑是否应该根据患者病情的不同而选择使用培美曲塞或多烯紫杉醇的问题。最初的研究分析转变为对西妥昔单抗加培美曲塞方案与单用培美曲塞方案的无进展生存期的比较。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00095199.。
结果：在2005年1月10日与2010年2月10日间，我们共纳入939例患者进行研究，其中一位患者的数据意外丢失。剩余的938例患者中，605例接受了培美曲塞治疗（其中301例接受了培美曲塞+西妥昔单抗治疗，而304例单独使用培美曲塞治疗），333例接受了多烯紫杉醇治疗（其中167例接受了多烯紫杉醇+西妥昔单抗治疗，而166例单独使用多烯紫杉醇治疗）。
接受培美曲塞+西妥昔单抗方案治疗的无进展生存期的中位数为2.9个月(95%CI 2.7-3.2)，只接受培美曲塞方案治疗的无进展生存期的中位数为2.8个月，风险比HR 1.03（95% CI 0.87-1.21；p=0.76）。
培美曲塞+西妥昔单抗方案的最常见3-4级不良反应为乏力（发生率33/292 [11%]）、痤疮样皮疹（发生率31/292 [11%]）、呼吸困难（发生率29/292 [10%]）、中性粒细胞计数减少（发生率28/292 [10%]）。单独使用培美曲塞方案的最常见3-4级不良反应为(35/289 [12%])、中性粒细胞计数减少(26/289 [9%])、乏力(23/289[8%])。使用培美曲塞+西妥昔单抗方案的患者严重不良反应的发生率(119/292 [41%])明显高于单独使用培美曲塞方案(85/289 [29%]；p=0.0054)。使用培美曲塞+西妥昔单抗方案的患者有9人(3%)死于严重不良反应，而单独使用培美曲塞方案有5人(2%)死于严重不良反应。
结论：对之前接受过铂类为基础的方案治疗的患者，并不推荐使用西妥昔单抗联合化疗。
【实验结果图】
图1 试验概况
图2 KM图（说明：A图关于PFS, B图关于OS）
文 章三：
结直肠癌中存在ROS1 和 ALK基因融合，显示了驱动基因的瘤内异质性
ROS1 and ALK Fusions in Colorectal Cancer, with Evidence of Intra-tumoral Heterogeneity for Molecular Drivers
原文发表于：Mol Cancer Res December 2, 2013.
【摘 要】
在肺腺癌的研究中已发现，具有酪氨酸激酶活性的ALK和ROS1基因在进行基因融合之后能成为一种具有高度选择性的激酶抑制剂。本次研究使用能够同时对ALK和ROS1的基因状况进行检测的四色荧光原位杂交（FISH）检测方法，目的是鉴定这些重排在结直肠腺癌组织（CRC）中存在情况。在对这些肠癌组织分析过程中，发现了同时存在ALK和ROS1的阳性重组。与ALK进行融合的被确定是EML4，而跟ROS1进行融合的其中有一种确认是SLC34A2，其他有待确定。还有一小部分的样本存在ALK和ROS1原始基因的重复拷贝或集群拷贝的现象。此外，重排还在同时包含KRAS和BRAF基因突变的样本中被检测到。有趣的是，ALK阳性标本明显地显示出了瘤内异质性，而且重排是在高度发育不良的区域被确定。尽管在致癌因素和肿瘤的异质性方面还存在很多不确定性，但是对ROS1基因重排和ALK重排的确认阐明将始终支撑基因融合作为CRC的潜在治疗靶点的评价的第一要素。
启示：融合基因ALK和ROS1存在结直肠癌中，这可能会有效帮助开发结直肠癌新的治疗选择。
