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华因康基因学术快讯【2014年 第三卷 第一期（肺癌专刊）】
文 章一：
阿法替尼与吉西他滨/顺铂一线治疗亚洲携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效比较(LUX-Lung 6):一个开放标签，随机III期试验
Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial
原文发表于：Lancet Oncol 2014.1.15
【摘 要】
研究背景：阿法替尼是一种不可逆的ErbB家族阻滞剂。既往研究已经证明：作为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案，与培美曲塞和顺铂相比，阿法替尼能够显著提高患者的无进展生存期。本研究将阿法替尼与吉西他滨+顺铂方案进行比较，而吉西他滨+顺铂方案是亚洲EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者广泛应用的一种方案。
研究方法： 这一开放标签的随机3期临床试验在中国、泰国和南韩的36个研究中心进行。中心检测EGFR突变后，未经治疗的患者（美国癌症联合委员会AJCC肿瘤分期第6版诊断为IIIB或IV期癌症，评分0-1）被按2:1的比例被随机分配到阿法替尼组(每天口服40 mg)或吉西他滨+顺铂组（静脉注射吉西他滨1000 mg/m2，d1~d8；顺铂75 mg/m2，d1；3周一个周期，持续6个周期以上）。中心利用随机数字生成系统、交互式互联网和声音反应系统做到随机化。
根据EGFR突变情况进行随机分层（分为外显子21错义突变Leu858Arg、外显子19缺失或其他三层）。临床医生和患者都了解治疗组分配的情况，但是各中心的阅片组成员不了解治疗组分配的情况。治疗直到疾病进展、发生不可耐受的严重不良反应或退出研究组。主要研究终点为由各中心评估的无进展生存期（意向治疗的人群）。本研究在ClinicalTrials.gov注册,注册号为 NCT01121393。
研究发现：910位患者参与研究，经过筛选后，有364位患者被随机分组（242位患者被分配到阿法替尼组，122位患者被分配至吉西他滨+顺铂组）。阿法替尼组的中位无进展生存期为11个月, 95% CI 9.7-13.7，明显长于吉西他滨+顺铂组的5.6个月，CI5.1-6.7（风险比 0.28, 95% CI 0.20-0.39；p<0.0001）。
阿法替尼组患者最常见的3或4级治疗相关不良反应是皮疹或痤疮(发生率为35/239 [14.6%])、腹泻(13/239 [5.4%])和口腔炎(13/239 [5.4%])。吉西他滨+顺铂组患者最常见的3或4级治疗相关不良反应是中性粒细胞减少(30/113[26.5%]), 呕吐(22/113 [19.5%])和白细胞减少(17/113 [15.0%])。阿法替尼组患者治疗相关严重不良反应的发生率为15/239(6.3%)，吉西他滨+顺铂组患者治疗相关严重不良反应的发生率为9/113(8.0%)。
研究解释： 阿法替尼作为亚洲EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗药物能够显著提高患者的无进展生存期，且耐受性和安全性较高。阿法替尼应该作为这类患者的一线治疗药物。
文 章二：
肿瘤组织中常见的BIM缺失多态性介导对酪氨酸激酶抑制剂的原发耐药与较低敏感性
A common BIM deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior responses to tyrosine kinase inhibitors in cancer
原文发表于：Nat Med. 4, 521-528(2012)
【摘 要】
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可在大部分慢性髓细胞性白血病（CML）患者和EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内发挥有效抗癌效应。然而，这些效应的程度和持续的时间多样化，暗示修饰因子的存在影响个体对TKIs的效应。
使用Paired-end DNA测序，在编码BCL2-like 11 (BIM)的基因里发现一个常见的内含子缺失多态现象。BIM是B-cell CLL/lymphoma 2 (BCL2) 家族蛋白的一种促凋亡分子，在激酶驱动的癌症里BIM的上调是需要TKIs去诱导细胞凋亡。BIM从外显子4到外显子3多态转换拼接，这导致BIM的表达亚型缺少促凋亡基因BH3。在CML细胞株和EGFR突变的非小细胞株中这基因多态性足以说明TKI的耐药性，但是这耐药性可能被BH3-拟药克服。尤其是慢性髓细胞性白血病（CML）患者和EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者有多态性的显著比没有多态性的对TKIs效果差（CML p=0.02，EGFR NSCLC p=0.027）。
我们的研究为个人使用TKI用药疗效的特异性提供一种解释，但通过BH3拟药克服BIM多态性相关的TKI耐药性给个性化治疗提供了可能。
文 章三：
MET基因扩增使伴有或不伴有 EGFR基因T790M突变的肺癌患者对吉非替尼或厄洛替尼产生获得性耐药
MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib
原文发表于：PNAS December 26, 2007
【摘 要】
在EGFR突变肺腺癌患者中790位点（T790M）代替蛋氨酸苏氨酸，这个二次突变与大约一半的EGFR 激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼获得性耐药的病例有关。为了确认造成疾病进展的潜在机制，我们使用微阵列比较基因组杂交法（aCGH），对从未经治疗的伴有获得性耐药的EGFR突变患者，进行其基因组谱比较。有三个基因位点显示了反复的DNA拷贝数变化（CNAs），特别对于获得性耐药组，其中一个包含MET原癌基因。总体来说，多个独立的患者群肿瘤样本分析，显示在43例获得性耐药患者中9例具有MET扩增（21%），但在未经治疗的患者中只有2例(3%) (P=0.007, Fisher's确切检验)。9例MET扩增患者中有10种肿瘤耐药，其中4个还伴有EGFR T790M突变。我们还发现EGFR突变的肺腺癌细胞系NCI-H820中，除了有药物敏感性的EGFR突变和T790M的变化，还有MET扩增。生长抑制的研究证明，这些细胞对厄洛替尼和不可逆的EGFR抑制剂(CL-387,785)耐药，但对一种多重激酶抑制剂（XL880）敏感，这种抑制剂能有效地针对MET扩增。总而言之，这些数据显示，MET扩增独立发生于EGFR T790M突变，并且吉非替尼或厄洛替尼获得性耐药的患者，有望将MET作为相关的治疗靶标。
文 章四：
MET基因扩增激活ERBB3信号通路引起肺癌患者对吉非替尼产生耐药
MET Amplification Leads to Gefitinib Resistance in Lung Cancer by Activating ERBB3 Signaling
原文发表于：SCIENCE MAY 18, 2007.
【摘 要】
对于肺癌患者伴随着EGFR突变的，EGFR激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼治疗有效，但是这些肿瘤最终还是会产生抗药性。本研究在对吉非替尼敏感的肺癌细胞株当原癌基因MET扩增时会导致对吉非替尼药物产生抗药性，当阻断MET信号通路细胞恢复对吉非替尼药物的敏感性。在18名肺癌样本中发现4例（22%）有MET扩增，导致对吉非替尼或厄洛替尼产生耐药性。研究发现MET扩增导致吉非替尼产生耐药性的原因是通过驱动ERBB3(HER3)-PI3K信号通路，具体说是EGFR和ERBB家族受体。因此，研究表明MET扩增可能促进耐药性，在其他ERBB驱动的癌症也是一样的。
